子宫内膜厚度与体外受精-胚胎移植结局的关系

供卵试管婴儿成功率大概可达到85%以上，但是对于高龄女性做试管婴儿是有风险的，可能会降低成功率。生殖中心建议您趁年轻早点做试管。

近年来，不孕症的患病率逐渐增加。 2017年的一项研究显示，国内育龄夫妇的不孕率高达15%[1]。 体外受精-胚胎移植技术(in vitro and IVF-ET)被认为是治疗不孕症最有效的措施[2]。 自1978年第一个试管婴儿诞生至今已有40多年[3]。 我国是IVF-ET治疗周期较多的国家。 2017年，国内216家生殖中心共报告IVF-ET新鲜胚胎和移植胚胎共计11.73万个和19.89万个周期[4]。 影响IVF-ET妊娠率的因素很多试管男宝，包括年龄、取卵数、移植胚胎质量等[5-7]。 然而，子宫内膜容受性差导致植入后的胚胎植入失败仍然是IVF-ET成功的关键限制因素[6]。 研究表明，在辅助生殖过程中，约有30%的胚胎着床后未能着床，其中三分之二的胚胎着床失败是由于子宫内膜容受性差所致[8]。 研究表明，高龄女性IVF-ET妊娠率低也可能是子宫内膜容受性差所致[9]。 子宫内膜厚度（EMT）是反映子宫内膜容受性的重要指标[10]。 以往关于EMT与IVF-ET妊娠失败风险相关性的研究并未得出一致的结论。 许多研究认为EMT 7 mm或EMT 8 mm对IVF-ET妊娠率有不利影响[11]。 然而，当EMT在7~16 mm之间时，不同研究的结论却大相径庭。 有研究表明，当EMT在7~16 mm时，不同亚组的临床妊娠率无差异[12-13]，但也有研究发现EMT 10 mm时妊娠率显着下降[14] -15]，并且在 EMT ≥ 14 mm 时也会降低 [16-17]。 由于不同EMT与IVF-ET妊娠失败风险的总体趋势及关联程度尚不明确，本研究旨在探讨hCG注射当天EMT与IVF妊娠失败风险的趋势及相关性。 -接受新鲜胚胎移植的 ET 女性。 该尺寸为提高IVF-ET妊娠率提供了参考。

对象和方法 1. 对象

本研究采用前瞻性队列研究设计。 研究对象为2016年10月至2017年5月在山东省青岛大学附属烟台玉皇顶医院生殖科接受新鲜胚胎移植的134例IVF-ET女性。 本研究的纳入标准为：（1）年龄≤40岁； (2)不孕持续时间≥1年； (3)接受IVF-ET治疗前3个月内未接受类固醇药物治疗。 排除标准：（1）输卵管积水； (2)子宫腺肌症、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症； (3)多囊卵巢综合征； (4)甲状腺功能异常； (5)高催乳素 (6)Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病； （七）严重心血管疾病； (8)盆腔结核； (9)宫腔粘连手术史。

2.方法

1. 数据收集：自愿加入队列，符合纳入标准并签署知情同意书的IVF-ET女性，入组后填写统一规范的问卷，收集其年龄、体重等基本人口统计学特征指数（身体质量指数，BMI）、受教育程度、居住地、职业和吸烟状况等。

2. IVF-ET治疗方案：医生根据研究对象的年龄、BMI、卵巢储备功能及不孕原因综合选择促排卵方案，包括促性腺激素释放激素拮抗剂方案（拮抗剂方案）和黄体下调计划（长期计划）。 根据男方精子质量及不孕原因，选择常规体外受精（in vitro捐卵助孕，IVF）、卵胞浆内单

3.EMT测量：注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）当天，经阴道多普勒超声诊断仪行超声检查，取膀胱截石位，测量双侧宫底子宫内膜高回声及声晕。 路口的距离。

4. 结局定义： （1）生化妊娠：胚胎移植后14天血hCG检测结果阳性（β-hCG10 IU/L）定义为生化妊娠成功； (2)临床妊娠：胚胎移植后4周经阴道超声检查有胎囊、卵黄囊和胎心跳动为临床妊娠成功。

5. 统计处理：分类变量用频数和构成比来描述。 使用 -Wilk 测试 (-) 测试连续变量的正态性。 正态分布的连续变量用均数±标准差描述，非正态分布的连续变量用中位数和上下四分位数描述。

采用广义加性模型（model，GAM）探讨EMT与妊娠结局的关系。 本研究的最终模型是：

Logit [E (Y)]=β1X1 + β2X2 + … + β7X7 + S (EMT, df) + α

其中，E(Y)为期望的结局变量试管助孕宝宝，各模型中的结局变量为生化妊娠或临床妊娠，X1～X7为根据以往研究选择的7个潜在混杂因素[18-19]，即年龄、BMI、主动吸烟、被动吸烟、病因Ⅰ型（原发性或继发性）、病因Ⅱ型（男性或女性因素或不明原因）、受精方式、β1至β7为混杂因素对应的线性拟合系数，以上所有因素被设置为线性部分的虚拟变量。 S(EMT,df)为EMT的平滑样条函数曲线拟合，其中df表示自由度。 α 是残差。 由于生化妊娠和临床妊娠结局满足二项分布，所以在R语言统计软件中使用函数链接（=）。

采用修正的回归模型评估 EMT 与妊娠失败风险的关联程度[20]，得到未校正混杂因素的相对风险（risk，cRR）和 95% 置信区间（CI），并采用逐步回归法筛选潜在的混杂因素，计算混杂调整后的相对危险度（risk，aRR）和95%CI。

采用R 4.0.5和SAS 9.4进行数据处理和分析。统计检验采用双侧检验，P结果 1.研究对象的基本特征

本研究纳入134例IVF-ET女性，其中86例生化妊娠成功，生化妊娠率为64.18%。 其中临床成功妊娠75例，临床妊娠率为55.97%。 该人群hCG注射日EMT的中位数和上下四分位数为12（10, 12）mm，均数和标准差为（12±2）mm，分布类型为非正态分布，且EMT最小5mm，最大16mm，EMT8mm，共2人。 受试者基本人口学特征、不孕原因及IVF-ET治疗相关信息见表1。本研究受试者平均年龄为（31.6±3.2）岁，77.6%的IVF-ET女性 35 岁。 平均BMI为（22.8±3.0）kg/m2，68.7%的女性BMI在18.5~25.0 kg/m2之间。 纳入的研究对象均为汉族，受教育程度高，约半数女性具有大专以上学历（66/134，49.3%），主要居住在城市（95/131，72.5%），且他们的职业主要是非农（123/134，91.8%）。 只有1人报告有主动吸烟史，约40%的女性报告有被动吸烟史（52/132，39.4%）。 女性因素是导致不孕的主要原因，占70.9%（95/134）。 原发性和继发性不孕症女性的比例相似（48.5% 对 51.5%）。 在IVF-ET治疗方面，94.8%（127/134）选择拮抗方案，76.9%（103/134）选择传统IVF受精方式。 卡方检验和精确概

2. IVF-ET妊娠失败风险的GAM分析结果

二项分布GAM结果显示，无论是生化妊娠失败风险模型还是临床妊娠失败风险模型，完整模型与去除EMT非参数部分的模型均存在统计学差异。 如图1所示，当EMT11mm时，生化妊娠和临床妊娠失败的风险随着EMT的降低而增加； 当EMT11mm时，生化妊娠和临床妊娠失败的风险随着EMT的增加而降低。 总体而言，随着EMT的增加子宫内膜厚度与体外受精-胚胎移植结局的关系，IVF-ET女性生化妊娠和临床妊娠失败的风险呈下降趋势。

3. EMT与IVF-ET妊娠失败风险的关联

修正回归结果见表2。EMT与生化妊娠失败风险呈显着负相关。 调整潜在混杂后，EMT 每增加 1 mm，生化妊娠失败的风险平均降低 16%（aRR=0.84，95% CI：0.74-0.97，P=0.014）。 此外，EMT还与临床妊娠失败风险呈显着负相关。 调整潜在混杂后，EMT 每增加 1 mm，临床妊娠失败的风险平均降低 11%（aRR=0.89，95% CI：0.80-0.99，P=0.036）。

表 1 IVF-ET 妇女的基本人口学特征[例(%)]

表 1 女性 IVF-ET [n(%)]

(N=134)是 (n=86) 否 (n=48) (n=75) 否 (n=59) 年龄（岁）

实线是EMT对风险的曲线，线是95%CI的上下限。

图1 EMT在IVF-ET生化妊娠（A）和临床妊娠（B）失败风险模型中的非线性效应图

1 EMT 和女性 IVF-ET 的 (A) 和 (B) 风险

表 2 EMT 与 IVF-ET 女性妊娠失败风险的关联

表 2 女性 IVF-ET 的 EMT 和风险

(95%CI)aPaRR(95%CI)cy0.86(0.77-0.95)0.0050.84(0.74-0.97)0.0.90(0.82-0.98)0.0170.89(0.80-0.99)0.036

风险和 95% ; b 风险和 95% 的年龄、BMI 和 II 型。

讨论

本研究评估了山东省烟台市接受新鲜胚胎移植的 IVF-ET 妇女注射 hCG 当天的 EMT 与 IVF-ET 妊娠失败风险之间的关系。 结果显示，本研究人群新鲜胚胎移植的生化和临床妊娠率分别为64.18%和55.97%，随着hCG日EMT的增加，IVF-ET女性生化妊娠和临床妊娠失败的风险逐渐降低， EMT每增加1mm，IVF-ET女性的生化妊娠和临床妊娠失败风险分别降低16%（aRR=0.84，95%CI：0.74-0.97，P=0.014）和11%（aRR =0.89，95% CI：0.80-0.99，P=0.036）。 本研究表明，当注射 hCG 当天的 EMT ≤16 mm 时，EMT 越厚，接受新鲜胚胎移植的 IVF-ET 妇女妊娠失败的风险越低。

本研究的生化妊娠率和临床妊娠率均处于较高水平。 中国浙江省宁波市妇女儿童医院报告的生化妊娠率为53.50%[21]。 首都医科大学附属北京妇产医院的一项研究报告称，在 361 个冷冻胚胎移植周期中，临床妊娠率为 52.17%[22]。 加拿大一项大样本研究表明，在EMT≥8mm的IVF-ET女性中，新鲜胚胎移植的临床妊娠率为43.2%[11]。 该比率高于 35 至 40 岁女性（51.7% 对 42.7%）和 40 岁以上女性（51.7% 对 25.2%）。 该研究人群中较高的 IVF-ET 妊娠率可能与大多数女性年龄在 35 岁以下 (77.6%) 有关。 此外，青岛大学附属烟台玉皇顶医院是三级甲等医院，也是山东省首批开展辅助生殖技术的四家医院之一。 可能的原因之一。

目前关于EMT与IVF-ET妊娠失败风险相关性的研究结论尚不一致。 加拿大的一项研究在 40,000 多个胚胎移植周期中评估了 EMT 对妊娠率的影响北京供卵试管，结果显示新鲜胚胎移植的女性发生了 EMT[11]。 但本研究并未进一步探讨EMT变化对IVF的影响——ET妊娠率的可能影响。 张军等[22]研究表明，接受冷冻胚胎移植的EMT≤7mm的IVF-ET女性临床妊娠率明显降低，但EMT12mm组与EMT 7-12组无差异mm组。 尤丽颖等[23]将2 981例接受新鲜胚胎移植的IVF-ET女性分为EMT每增加2 mm的5组，其中第1组女性EMT≤7 mm，第5组女性EMT≤ EMT≥14mm借卵生女儿，结果未观察到不同组间妊娠率差异。 尽管样本量很大，但这项研究测量的是胚胎移植当天的 EMT，而不是 hCG 注射当天的 EMT。 同时，统计分析仅进行组间比较。 考虑年龄、BMI等的潜在影响，也有研究认为EMT过厚不利于IVF-ET妊娠成功。 例如，唐本才等。 7~14 mm之间）胚胎移植，但两项研究均未讨论EMT在7~14 mm之间时IVF-ET妊娠率随EMT增加的可能变化趋势。 使用大样本ROC曲线发现，只有EMT至少达到11 mm才能保证较高的临床妊娠率[25]。 以上研究提示EMT过薄或过厚都不利于生化妊娠的成功。 然而，中间水平的 EMT 与 IVF-ET 妊娠结局之间的关系存在争议。 本研究结果显示，当注射hCG当天的EMT≤16mm时，EMT与IVF-ET妊娠失败风险呈负相关。 EMT越厚，越有利于IVF-ET的妊娠成功。 膜达标（EMT7mm或EMT8mm）[11]，较薄的EMT也不利于IVF-ET妊娠成功。 因此，在IVF-ET治疗中，对于EMT较薄的女性，应合理运用药物等临床手段，提高EMT水平。 例如，研究表明胚胎移植，在胚胎移植前合理使用克罗米芬 [26] 和粒细胞集落刺激因子 [27] 等药物，可以提高EMT水平，从而提高妊娠率。

与其他研究相比，本研究具有以下优点。 首先，本研究采用前瞻性队列研究设计，通过GAM探讨EMT与IVF-ET妊娠失败风险的关联趋势，并采用修正回归模型定量评估EMT升高与降低之间的关系IVF-ET 妊娠失败的风险。 具有重要的理论和临床意义。 其次，研究人群来自同一家医院的生殖科，减少了因不同医院医疗水平和医生治疗偏好的差异而产生的偏倚，研究人群具有很强的可比性。 最后，该人群的妊娠率在国内处于较高水平，一定程度上降低了临床治疗对IVF-ET妊娠率的影响。 在此基础上探讨EMT等非临床治疗因素对IVF-ET妊娠率的影响更有意义。 理论价值和临床价值。

本研究还存在以下不足。 首先，由于本研究的受试者均来自青岛大学附属烟台玉皇顶医院生殖科，且均为IVF-ET新鲜胚胎移植女性，因此结论外推时需谨慎该国所有 IVF-ET 妇女，未来需要进一步研究。 大样本相关研究中心。 其次，本研究仅探讨hCG注射当天EMT与IVF-ET妊娠失败风险之间的关系，但EMT随女性月经周期发生周期性变化，而这种周期性变化对女性成功妊娠也十分重要。 因此，需要进一步研究探讨不同时期EMT与IVF-ET妊娠结局的关系。

综上所述，本研究发现，随着hCG注射当天EMT的增加，接受新鲜胚胎移植的IVF-ET女性妊娠失败的风险降低，提示临床医生在IVF- ET治疗，对于既往IVF-ET子宫内膜较薄的女性，应考虑早期干预，增加hCG注射当天的子宫内膜厚度，提高成功妊娠几率。

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